周俊 谭宁华
我国近代植物化学研究始于本世纪20年代末,由赵承嘏开创,先后参加的老一代化学家有黄鸣龙、朱任宏、高怡生、曾广方、朱自清等。他们对麻黄、延胡索、防己、贝母、常山等中药进行了大量研究。由于当时的条件限制,化学上深入研究不够,在活性研究上除麻黄碱等外由于同样原因也不够深入。但他们为建国后的植物化学发展作出了承前启后的卓越贡献,这将永远值得我们铭记。建国初朱自清等用化学降解研究了贝母碱。60年代梁晓天用近代技术如核磁共振谱研究了秦艽碱的结构,是一个良好的开端。应该指出的是在60年代黄鸣龙、梁晓天等编写、翻译和介绍了大量的波谱书籍,这为我国用近代波谱技术研究植物化学成分结构起了推动作用。在植物成分的分离技术上60年代蔡宪元应用自制层析硅胶开展了国际上才开始的玻璃板层析(现名薄层层析)研究樟科精油,是后来广泛应用薄层层析的良好开端。林启寿、周维善等在我国早期应用柱层析上也作出了大量有益的工作。1966年方起程改进了离子交换树脂技术提取分离生物碱,现仍广泛应用。这些早期工作,在我国植物化学各个领域开展了广泛的研究。由于建国30年时已有诸多的评述[1~4],本文择要介绍近20年的主要成绩,适当介绍前30年据我们看来若干有代表性的工作。
1 萜类化合物
单萜:单萜甙中的芍药甙(Paeoniflorin)的研究阐明了临床应用芍药治疗冠心病的部分物质基础。单萜环烯醚萜甙的主要研究集中于龙胆科和木犀科等植物,并有一些新奇类型发现[5]。倍半萜:鹰爪甲素(Yingzhaosu A)有抗疟作用。卫茅科植物的杀虫活性和昆虫拒食作用的倍半萜国内也有较多研究[6]。二萜:抗恶性疟疾活性成分。青蒿素(Arteannuim)是二萜领域最杰出的工作[7],青蒿素的发现、它以衍生物成药及其全合成工作是我国化学界和药学界50年来团结协作的最佳体现,在国内外影响较大。香茶菜属植物的二萜研究首先发现于河南产的治疗食道管癌的冬凌草,其化学研究主要集中于昆明,除大量新化合物外,还发现了若干新奇类型[8]。丹参的抗菌消炎活性成分二萜醌类和穿心莲抗炎活性成分二萜内酯曾吸引了国内许多植物化学家参与研究。瑞香科和大戟科二萜原酸酯国内曾作为抗癌和引产活性成分广泛研究,国外报道了此类化合物有辅致癌作用,可能限制了它们的应用。红豆杉科的抗癌活性成分紫杉醇(Taxol)在国内找到了可用的植物原料,并发表了较多新化合物,但其活性均未超过紫杉醇。土槿皮的抗菌成分二萜酸土槿皮酸(Pseudolaric acid)是一类新奇的结构[9]。二萜生物碱的新结构研究始于1979年[10],其后北京、上海、昆明、成都等地开展了深入的化学和应用研究,并有综述[11],有些已开发成镇痛药,有些正研制成抗心律失常药。蔷薇科绣线菊属植物的二萜生物碱也进行了大量的化学研究。唇形科的杀虫二萜成分国内也有些化学研究和活性发现[12]。三萜:楝科植物驱虫成分川楝素(Toosendanin)的研究是三萜成分较早的研究[13],近年来对楝科其它三萜成分作为杀虫药正在研制,在化学上有新发现。葫芦科的抗菌三萜成分也有许多的化学研究。用反相材料分离鉴定三七配糖体,并用13C NMR谱、配糖体位移效应研究其结构是国内配糖体领域里的最早工作[14]。由此我国开始了广泛的配糖体化学研究,特别是五加科达玛烷型配糖体和毛茛科齐墩果烷型配糖体等研究,发表了大量的论文,并有综述[15]。在糖链酯基的复杂三萜配糖体结构研究方面国内也开展了研究如土贝母配糖体[16]、九子参配糖体[17]。
2 甾体化合物
建国后为发展我国甾体药物合成的需要,进行了大量的薯蓣资源植物化学研究,发现了澳州茄碱(solasodine)、薯蓣皂苷元(diosgenin)、海柯皂苷元(hecogenin)、替告皂苷元(tigogenin)等,尤以盾叶薯蓣为最佳原料[18]。C27甾体配糖体的深入化学研究有重楼[19]和百合科植物[20,21]等,其中重楼的偏诺皂甙元(pennogenin)配糖体已研制成妇科用药,还有薯蓣科的黄山药和蒺藜科的蒺藜都研制成功了以呋甾配糖体为主成分的治疗心血管的药物。在C21甾体配糖体方面主要集中于萝摩科多种植物的化学研究,并发现了几个新奇类型配糖体[22]和应用于治疗癫痫的药物青阳参[23]。在黄杨科甾体生物碱方面也有较多发现,特别是在化学上证明了甾体A环有船式构象的存在[24]。在蜕皮激素资源植物寻找方面发现了高含量β-蜕皮激素的植物露水草,使我国成为国际上生产蜕皮激素的唯一国家。在植物生长激素的生产工艺上经改进后应用于生产。
3 生物碱
在茛菪烷类生物碱方面著名的有从唐古特山茛菪中分离的治疗休克的山茛菪碱(Anisodamine)和樟柳碱(Anisodine)[25]。同时在丁公藤中发现了另一类治疗青光眼的丁公藤碱II(Erycibe alkaloid II)。在吲哚生物碱方面找到了60年代初发现的降压药利血平(Reserpine)的理想国产资源萝芙木,应用至今。在化学研究上我国也有若干新发现。在钩藤和吴茱萸生物碱上国内也有些化学研究工作。在抗癌药长春花生物碱的生产工艺方面经改进后应用于生产。在创新抗癌药方面我国首先自主研制成功了治疗慢性粒细胞白血病的药物靛玉红(Indirubin)。在异喹啉生物碱方面我国曾对防己科、毛茛科等植物进行了较多的研究,目前应用最广泛的是抗菌药黄连素(berberine)、镇痛药颅通定(L-rotundine)。在江南地不容中发现了一个新奇类型[26]。莲心碱(Liensinine)具有弱的降压作用,是50年代应用化学降解确定的一个新生物碱。百部生物碱也有些新发现。在石蒜生物碱方面发现了治疗重症肌无力的加兰他敏(Galanthamine)的新资源,近期正式用于治疗老年痴呆症。在抗癌生物碱药物美登木素(Maytansine)、喜树碱(Camptothecine)、三尖杉酯碱(Harringtonine)方面国内进行了大量研究,包括合成研究,后二者应用于临床,为国外的结构修饰及新药开发提供了有益的启示,我国在喜树碱的结构改性方面研究不多,这是值得惋惜的。秋水仙碱(Colchicine)在国内找到了资源。在生物碱方面一个很杰出的工作是近20年来从石杉中发现的新生物碱石杉碱甲(Huperzine A),初用于重症肌无力,后应用于治疗老年痴呆,为胆碱酯酶抑制剂,因而在国际上影响较大[27]。
4 酰胺、氨基酸和均环肽
黄皮酰胺(Clausenamide)很可能是一类具有促智活性的先导化合物[28]。使君子氨酸(Quisqualic acid)和南瓜子氨酸(Cucurbitine)是我国发现的两个新的具驱虫活性的不常见氨基酸。90年代以后我国开始了植物均环肽新奇类型研究[29],有较多的新发现。
5 酚性化合物
缩酚酸类的代表性工作为丹酚酸(Salvianolic acid),这是近年发现的丹参中治疗心血管疾病的水溶性有效成分,具有抗血栓、抗氧化损伤等作用,其中发现了较多的新化合物,为丹参的中药应用奠定了基础[30]。鹤草酚(Agrimophol)具有驱绦虫作用。在木脂体方面突出的工作为五味子的木脂体,具有降低血清谷丙转氨酶活性,其合成类似物联苯双酯已用于肝炎治疗[31,32]。由海风藤中分离得到的海风酮(Kadsurenone)具有较强的抗PAF活性[33]。葛根的异黄酮类成分已开发成心脑血管药物。近年云南开发的含黄酮、焦炔康酸(Pyromeconic acid)和酚性成分等化合物的灯盏细辛制剂,确具有治疗脑偏瘫药效。香豆素从伞形科多种药用植物中分离得到大量的新化合物,但未找到理想的用途。对著名中药天麻分离发现了新的酚类成分,主成分天麻素(Gastrodin)经药理学家研究有弱的镇静活性,近年在治疗偏头痛方面仍在应用,最近又报告了新的含氮化合物[34]。
6 展望
过去50年特别是近20年我国植物化学有了快速发展。从传统植物化学研究看,已和国际差距较小。现在的问题是如何创新并做出有我国特色的现代植物化学研究。 我国植物种类丰富,世界上名列第三;应用历史悠久,且多有文字记载。由此出发,再协作分工,又充分利用现代科技成就,就可能做出有特色的植物化学创新研究。青蒿素是一个成功的例子,但是不多。一个令人担忧的现状是跟踪国外某些植物化学成就,投入的人力和物力过多,在同一水平上重复甚至竞争,这就妨碍了创新和形成特色。传统植物化学是提取、分离、结构和发现新植物化学成分,看来这一“关”我们虽未完全度过,但已基本解决。我们认为现代植物化学应该是研究植物有用成分特别是生物活性成分的科学。这样和我国植物资源特点相结合,又和多种学科如生命科学和有机化学等渗透交叉相结合,这是创新的必要条件。应该说我国植物化学界已开始了这种转变,但并不普遍。发现天然药物特别是传统中药的生物活性成分仍是我们当前的一个使命。但从国际上发现的几个“热点”植物成分看,大都是从民间药民族药中发现的,而这方面我国是大有可为的。从一种植物中分离近百种化学成分已无困难,而从三至四种中药组成的有用复方中发现能够阐明其物质基础的生物活性成分研究,在下一个世纪初可能取得突破性进展,而此点我国最有特色。发展我国现代植物化学要不断引进国际新技术、新仪器如色谱-质谱-核磁联用等,要用活性追踪分离,要进行先导化合物的结构修饰、合成和仿生合成,研究领域不应局限于药物,而应进行新天然农药、特殊油脂、特殊精油、功能食品等,要与植物相关学科如分类学、系统学等交叉,这无疑是重要的。
作者简介:周 俊 男,生于1932年2月,江苏东台人,研究员,中国科学院院士,主要研究方 向为植物资源及植物化学。 谭宁华 女,生于1963年10月,贵州遵义市人,博士,研究员,主要研究方向为植物 化学及其活性。 作者单位:周俊 谭宁华中国科学院昆明植物研究所 植物化学开放研究实验室 昆明 650204
参考文献
[1] 中国医学科学院药物研究所植化室. 我国三十年来中草药研究概况. 药学学报,1979,14(12):746~768. [2] 高怡生,徐任生,谢毓元. 中草药化学研究的一些进展.化学通报,1979,(5):11~21. [3] 陈钧鸿,鱼慧颦,罗思齐等. 建国三十年来中草药有效成分研究的成就. 中草药,1980,11(1):1~14. [4] 梁晓天. 天然产物化学结构研究中的一些问题. 化学通报,1980,(4):1~5. [5] Ma W G, Fuzzati N, Wolfender J L et al. Rhodenthoside A, a new type of acylated secoiridoid glycoside from Gentiana rhodentha. Helvetica Chimica Acta., 1994, 77(6): 1660~1671. [6] Liu J K, Jia Z J, Wu D G et al. Insect antifeeding agents: sesquiterpene alkaloids from Celastrus angulatus. Phytochemistry, 1990, 29(8): 2503~2506. [7] 刘静明,倪慕云,樊菊芬等. 青蒿素(Arteannuim)的结构和反应. 化学学报,1979,37(2):129~143. [8] Sun H D, Qiu S X, Lin L Z et al. Crystal structure of a 1:1 complex of natural diterpenoids: Absolute configurations and unambiguous NMR spectral assignments of neoangustifolin and epinodosinol. J. Nat. Prod., 1997, 60(3): 203-206. [9] Zhou B N, Ying B P, Song G Q et al. Pseudolaric acids from Pseudolarix kaempferi. Planta Medica, 1983, 47(1): 35~38. [10] 陈泗英. 滇乌碱的结构. 化学学报,1979,37(1):15~20. [11] Wang F P, Liang X T. Chemistry of the diterpenoid alkaloids. In:Ed. by Cordell G A. In The alkaloids: Chemistry and Pharmacology, Vol. 42. New York: Academic Press, 1992: 151~247. [12] Min Z D, Wang S Q, Zheng Q T et al. Four new insect antifeedant neo-clerodane diterpenoids, ajugacumbins A, B, C and D, from Ajuga decumbens. Chem. Pharm. Bull., 1989, 37(9): 2505~2508. [13] 舒国欣,梁晓天. 关于川楝素的化学结构的修正. 化学学报,1980,38(2):196~198. [14] Zhou J, Wu M Z, Taniyasu S et al. Dammarane-saponins of sanchi-ginseng, roots of Panax notoginseng (Burk.) F. H. Chen (Araliaceae): structures of new saponins, notoginseng-R1 and -R2, and identification of ginsenosides-Rg2 and -Rh1. Chem. Pharm. Bull., 1981, 29(10): 2844~2850. [15] Tan N H, Zhou J, Zhao X S. Advances in structural elucidation of glucuronide oleanane-type triterpene carboxylic acid 3, 28- O- bisdesmosides (1962~1997). Phytochemistry, 1999, 52(2):153~192. [16] Kong F H, Zhu D Y, Xu R S et al. Structural study of tubeimoside 1, a constituent of Tu-Bei-Mu. Tetrahedron Lett., 1986, 27(47): 5765~5768. [17] 谭宁华,赵守训,周俊等. 九子参苷A的结构. 化学学报,1995,53(10):1024~1033. [18] 周俊,吴大刚,黄伟光. 滇产植物的皂素成分研究II薯蓣科和龙舌兰科植物的甾体皂甙元. 药学学报,1965,12(6):392~398. [19] Zhou J. Some bioactive substances from plants of west China. Pure & Appl. Chem., 1989, 61(3): 457. [20] Li X C, Yang C R, Matsuura H et al. Steroid glycosides from Polygonatum prattii. Phytochemistry, 1993, 33(2): 465~470. [21] 彭军鹏,吴雁,姚新生等. 薤白中两种新甾体皂甙成分. 药学学报,1992,27(12):918~922. [22] Zhang Z X, Zhou J, Hayashi K et al. Atratosides A, B, C and D, steroid glycosides from the root of Cynanchum atratum. Phytochemistry, 1988, 27(9): 2935~2941. [23] Mu Q Z, Lu J R, Zhou Q L. Two new antiepilepsy compounds- otophyllosides A and B. Scientia Sinica (Series B), 1986, 29(3): 295~301. [24] 邱明华,聂瑞麟,菊池彻. 甾体化合物A环上的异构现象及NMR谱. 中国科学(B辑),1994,24(8):852~858. [25] 谢晶曦,王琳,刘永隆等. 樟柳碱的化学结构. 科学通报,1975,20(1):52~53. [26] Deng J Z, Zhao S X. 2-N-Methylexcentricine, a new alkaloid from roots of Stephania excentrica. J. Nat. Prod., 1997, 60: 294~295. [27] 刘嘉森,俞超美,周有作等. 石杉碱甲和石杉碱乙的化学研究. 化学学报,1986,44(10):1035~1040. [28] 杨明河,曹延怀,李偶勋等.黄皮叶中黄皮酰胺的分离和结构测定.药学学报,1987,22(1):33~40. [29] Tan N H, Zhou J, Chen C X et al. Cyclopeptides from the roots of Pseudostellaria heterophylla. Phytochemistry, 1993, 32(5): 1327~1330. [30] Li L N, Tan R, Chen W M. Salvianolic acid A, a new depside from roots of Salvia miltiorrhiza. Planta Medica, 1984, 50(3): 227~228. [31] 陈延庸,舒增宝, 黎莲娘. 五味子的研究——北五味子降谷丙转氨酶有效成分的分离与鉴定.中国科学,1976,(1):98~110. [32] 谢晶曦,周瑾,张纯贞等.五味子丙素类似物合成的研究II 4,4'-二甲氧基-5,6,5’,6'-二次甲二氧基-2,2’-二甲氧羰基联苯及其异构体的合成. 药学学报,1982,17(1):23~27. [33] Shen T Y, Hwang S B, Chang M N et al. Proc. Nat. Acad. Sci. USA 1985,82:672. [34] 周俊,杨雁宾,杨崇仁. 天麻中的新酚甙——天麻素.科学通报,1979,24(7):335~336. |