故事发生在２０３５年，自从１９９６年全球５０亿人口死于一种致命的病毒后，剩余的少数人类只能在地下生活。科学家们设计了一个穿越时空的计划：由２０３５年回到１９９６年追查当年病毒扩散的原因，以便由科学家想办法预防并阻止它的发生。囚徒詹姆斯·科尔是一个观察力敏锐又有韧性的人，他被派去执行这项危险的任务，条件是他可以得到赦免。
    然而，时空穿梭机器出现了误差，科尔被送到了１９９０年的巴尔的摩。他因为向人们描述６年后将有５０亿人口死于一场病毒灾难，而被精神病医生凯瑟琳·雪莉关在疯人院中，病友杰弗里·戈因斯主动帮助他逃出了疯人院。科尔回到了２０３５年，进行第二次时空穿越。科尔终于发现病毒的发源地是在费城，他找到了凯瑟琳医生寻求帮助。从科尔腿部取出的子弹证实了他的确不是属于这个时代的人，凯瑟琳相信了他的话，决心帮助他挽救人类的命运。他们来到费城寻找释放病毒的罪魁祸首：以一种怪异的图案（十二只猴子围成一圈）为标志的“十二猴军团”。
    “十二猴军团”原来是个“动物解放运动协会”，它的组织者正是６年前科尔在疯人院的朋友杰弗里。杰弗里是个狂热的为动物自由而战的人，他绑架了自己的父亲——著名的病毒专家科兰德，组织了十二猴军团。然而一系列调查表明：杰弗里只不过要将被科兰德博士关入动物园的动物全部释放出来。那场致命的病毒与十二猴军团毫不相关。科尔决定不再回到２０３５年，正当他与凯瑟琳憧憬着美好的生活时，却意外地发现博士的助手皮特斯才是真正的罪魁祸首，他们又开始了对病毒的追踪……
    人与动物该如何和谐相处，这似乎又是老调重谈。但与以往那些以保护动物为主题的影片不同的是，动物在这里不再是可怜的被人类欺压折磨的对象，而开始反抗人类；而那些动物保护主义者也不再仅仅是为它们的权益奔走呼号、令人同情，而是采取了极端的手段。在许多灾难片里，它们常常是以病毒的携带者的身份出现，比如《恐怖地带》里就是两只猩猩将病毒传染到整个村庄。但事实上，猴子、猩猩作为与人类最为接近的动物，也往往是人类进行医学、科学探索的实验品，也许一个科研成果的获得，是由无数动物——人类在地球上惟一的邻居的生命换来的。如果它们是有智慧的生物，它们将如何对待人类？
    影片秉承导演吉列特的一贯风格，在大手笔的科幻场景中，有一种哲理的知性。故事在过去、现在、未来中穿梭，在混乱、迷离的情节中，在偶像派明星布拉德·皮特扮演的精神病患者看似语无伦次的喃喃自语里，仿佛讲述着一个命运的轮回，而它带给我们的就不再仅仅是劫后余生的庆幸，而是对人类的过去与未来的思考。